3CL靶点药能否成终结疫情最后一块“拼图”？？

本报讯：随着“新国十条”优化防控措施的发布，国内疫情防控也面临新形势。一方面，各地都在积极推进复工复产；另一方面，感染人数不断上升，医院也面临“大考”。

这个药物网络被短暂地搁置在新冠肺炎口服药物的货架上。

随着疫情的变化，人们对治疗药物的需求和期待越来越强烈。12月13日，1号药网在App“网上卖帕昔洛韦”新冠肺炎口服药品，价格为每盒2980元的新闻后，冲上热搜。然后当天该药下架，平台回应不是网上销售，而是互联网医院按规定为符合条件的患者提供诊疗和用药服务。

自新冠肺炎疫情爆发以来，国内外已有多种疫苗投放市场，但治疗药物仍存在不足。许多企业专注于抗新冠肺炎药物的研发，尤其是以3CL蛋白酶为主要抗病毒靶点的小分子口服药物的研发。有人认为，药物是除疫苗外对抗新冠肺炎的第二道防线，甚至是终结疫情的最后一块“拼图”。

在国外，目前已经批准上市的新冠肺炎口服药物有默沙东的莫那匹韦、辉瑞的帕昔洛韦和盐野制药公司研发的XOCOVA片。在中国，阿夫定片，一个真正的有机体，是第一个国内新冠肺炎口服药物批准。

除了帕昔洛韦，国内外还有很多基于3CL靶向药物的研究。

比如日本的S-217622，就是通过高通量筛选获得的口服3CL蛋白酶抑制剂。并且由于其良好的药理特性，有望实现新冠肺炎的单药治疗，摆脱辉瑞帕昔洛韦对利托那韦的依赖。全球三期临床试验正在计划中。

在国内，前沿生物的FB2001，君实生物/望山王水的VV993，先声夺人的SIM0417也都是针对3CL的，都加紧了研发。此外，国内还有众生药业研发的口服抗新冠肺炎3CL蛋白酶抑制剂RAY1216片和广生林忠与药明康德合作研发的GST-HG171，处于推进临床研究阶段。

“拼图”的最后一块？

从流感到新冠肺炎，人们常常希望疫苗和“特殊”药物能终结这场流行病。

回顾百年流感治疗的历史，人们在不断寻找规律，研发疫苗和药物，但对于流感仍然没有完美的解决方案。在新冠肺炎疫情中，除了疫苗研发，小分子口服药物由于其相对优势，被一些人认为是终结疫情的最后“拼图”。

病毒学家、香港大学李嘉诚医学院生物医学学院教授金东彦提到，其实真正能应对流感的，是人本身的免疫力。当然，灭活疫苗、减毒活疫苗和药物都起到了一定的作用，但不能认为“疫苗药物”的组合就能保护人类免受流感的侵害。真正起作用的是大多数人感染后获得的免疫力。

它与新冠肺炎流感性质不同，但在这一点上有些相似。为了保护人类免受新冠肺炎病毒的影响，我们还需要依靠免疫力。

金东延表示，疫苗和药物的关系是互补的，但地位不同。疫苗是一个更重要和更基本的因素。打好疫苗就有免疫力了，不需要抗病毒药物。当一些人因为没有接种疫苗而需要保命时，药物起到了辅助作用。一般来说，药物和疫苗可以相互配合，但疫苗的作用远大于药物，不可替代。

自新疫情开始以来，许多制药公司已投资研发疫苗和抗新冠肺炎药物。目前药物的主流研发方向是中和抗体和小分子口服药物。需要注意的是，新冠肺炎口服药物与布洛芬和退烧药完全不同。前者是抗病毒，后者是缓解症状。

2021年12月，美国食品药品监督管理局批准ambavir单克隆抗体/Romisevir单克隆抗

但金东延提到，大部分中和抗体药物跟不上毒株变化的速度，价格也比较贵。病毒学家常荣山也认为，一些上市的单克隆抗体效果不如口服药物，价格更贵，需要更高的给药，在海外也没用那么多。

相对而言，小分子药物的“R&D赛道”竞争更加激烈。全球批准的治疗新冠肺炎的口服药物有默沙东的莫那匹韦、辉瑞的帕昔洛韦、日本盐野木的XOCOVA片，今年11月批准上市。

其中，辉瑞公司的Paxlovid作为全球首个新冠肺炎口服3CL蛋白酶抑制剂，于2021年12月获得FDA紧急授权。其临床研究结果表明，症状出现3天内服药，患者住院或死亡的风险可降低89%，5天内服药，可降低88%。这一数据明显优于默沙东的莫那匹韦。

国家传染病中心副主任、复旦大学附属华山医院主任医师张继明在接受Zhongxin.com记者采访时也提到，在高危人群中尽早服用帕昔洛韦可以有效预防重症。

张继明还表示，尽管奥米克隆毒株的毒性低于原始毒株和德尔塔毒株，但对未接种疫苗的高危人群，尤其是免疫缺陷者，仍可能致命。此外，免疫力低下的人可能会出现无症状感染或轻度感染，不可掉以轻心。

反新冠肺炎的热门目标

药物需要与目标结合才能发挥作用。目前，新冠肺炎的病毒蛋白酶，如依赖RNA的RNA聚合酶、PLpro、3CL蛋白酶和解旋酶，是主要的抗病毒靶点。

但由于帕昔洛韦的积极作用，3CL蛋白酶也进入了大众的视野。病毒学专家常荣山常荣山解释说，在新冠肺炎，3CL蛋白酶是切割和加工病毒自身编码中RNA的主要蛋白酶，而帕昔洛韦的靶点是3CL蛋白酶，它可以通过3CL蛋白酶抑制剂抵抗病毒的发展。

虽然药物很多，但他认为“多管齐下”未必是最好的办法。

“最好使用有数据支持的最有效的药物，并加强监管。”常荣山说，通过现实世界的数据可以看出，一些正在使用的抗病毒药物明显不如其他药物，这种药物主要用于老年人。如果放出来，吃亏的是他们。

在现实世界中，Paxlovid的表现还是不错的。

在Omicron突变菌株是主要流行菌株的时期，在以色列的一项大型研究中，研究人员比较了3902名接受Paxlovid的患者和105352名未接受Paxlovid的患者的结果。结果发现，在65岁以上的患者中，治疗组的住院率较低，无论其既往免疫力如何，均受益；在40-65岁的患者中，两组的住院率相似。该研究发表于2022年8月《新英格兰医学杂志》。

两个月后，国际权威期刊《柳叶刀》发表了一项关于两种新冠肺炎口服药物Paxlovid和Molnupiravir治疗Omicron感染疗效的真实世界研究。研究人员分析了2022年2月26日至6月26日期间1074856例新冠肺炎感染病例的电子健康记录。他们大多数属于新冠肺炎感染的高危人群，其中33，354人年龄超过60岁，尚未完成疫苗接种。

Paxlovid患者和对照组的状况

结果显示，早期使用两种新冠肺炎药物显著降低了老年人的疾病进展和死亡风险，其中帕昔洛韦优于莫那韦，显著降低了患者的疾病进展风险和死亡风险。

不过，金东燕也提醒，抗病毒药物的大规模使用也可能带来一个风险，即病毒可能会发生进化，产生耐药性。比如曾经用于抑制流感病毒的“金刚烷胺”，大规模使用后产生耐药性，导致其几近失效。

“目前还没有发现帕昔洛韦会随着病毒突变而失效，对目前流行的奥米克隆仍然有效，与抗体类药物不同。但未来是否会改变，其耐药菌株能否成为优势菌株，还是未知数。”他说。

除了帕昔洛韦，国内外还有很多基于3CL的靶向药物研究。

比如日本的S-217622，就是通过高通量筛选获得的口服3CL蛋白酶抑制剂。并且由于其良好的药理特性，有望实现新冠肺炎的单药治疗，摆脱辉瑞帕昔洛韦对利托那韦的依赖。全球三期临床试验正在计划中。

在国内，前沿生物的FB2001，君实生物/望山王水的VV993，先声夺人的SIM0417也都是针对3CL的，都加紧了研发。

国内最新消息是，先声药业12月18日在HKEx宣布，与中国科学院上海药物研究所和中国科学院武汉病毒研究所合作的创新型抗新冠肺炎药物希诺欣的II/III期临床研究取得重大进展。所有1208名患者均参与了该药物的II/III期临床研究，使其成为中国首个3CL靶向口服小分子药物的II/III期临床研究。该研究由中国医学科学院、国家呼吸医学中心王晨院士和中日友好医院副院长曹斌教授领导。临床给药方案是服用心得安作为安慰剂5天，研究的重点包括新冠肺炎症状恢复和病毒载量降低所需的时间。

Frontiers于11月23日宣布，用于雾化吸入的FB2001获准开展II期和III期临床试验，用于治疗轻度和常见的新型冠状病毒感染。FB2001用于雾化吸入的临床前研究表明，FB2001对大鼠和狗是安全的，在大鼠和狗的上呼吸道和肺中具有较高的药物浓度。

12月16日，君实医疗官微消息，由君实生物的合资子公司上海王石生物医药科技有限公司发起的评价JT001在轻中度新型冠状病毒受试者中的疗效和安全性的多中心、双盲、随机、安慰剂对照的期临床研究正在进行中。

此外，国内还有众生药业研发的口服抗新冠肺炎3CL蛋白酶抑制剂RAY1216片和广生林忠与药明康德合作研发的GST-HG171，处于推进临床研究阶段。

药物如何到达有需要的人手中？

随着感染人数的增加，老年人、慢性病患者等重点人群急需关注。

12月15日，在国务院联防联控机制举行的新闻发布会上，国家卫健委基层卫生司司长聂春雷回答记者提问时表示，疫情期间，老年人，特别是有基础疾病需要血液透析的老年人，以及其他一些基础疾病的老年人，是我们重点关注的人群.目前，我们已经做了全方位的安排，并彻底调查了有关情况。

20日，国家美国食品药品监督管理局副局长郭璜在市场监管总局疫情药品和医疗用品价格稳定和质量保障专题新闻发布会上表示，将加强应急审评审批，服务临床用药需求。截至目前，国家美国食品药品监督管理局已在新冠肺炎有条件批准5种疫苗，新冠肺炎另有8种疫苗经相关部门批准后已投入应急使用。批准了11种治疗药物和128种测试试剂。此外，坚守质量安全底线，加强药品生产流通监管，严查违法违规行为，形成强大震慑作用。

常荣山认为，目前的防疫格局是“从预防到治疗”。除了止咳、止痛、退热的对症药物外，还应注意可能发展成危重群体需求的重症药物。

金东燕认为，可以将一部分药物策略性地预留给有需要的人，即60岁以上的老人，以及60岁以下有一个或多个长期患者的患者，需要在第一时间给药。

网上销售是让药物到达有需要的人手中的一种方式吗？常山认为，目前无论是哪种抗新冠肺炎药物，都不适合在药店或网上直接销售。药物是双刃剑，有其禁忌症和适应症。特别是有些药物还没有大量使用，没有可靠的临床数据，但已经批准上市，风险更大。药店无法为消费者控制这种风险。

金东延认为，接下来的问题是，毒品可能不会落到真正需要的人手里，花钱的人会更容易得到。“我不反对提供卖药的途径，但如果这是唯一的途径，可能导致有钱人囤货，对防疫没有帮助。”他再次强调，第一时间把药送到需要的人手中才是最重要的。

在治疗中，给药的“及时性”非常重要。

国家传染病中心副主任、复旦大学附属华山医院主任医师张继明在接受中新网记者采访时提到了治疗时间的重要性：“太晚了效果不好。一般三天以内最好，五天以内也可以。如果超过五天，效果就不好了。”

“能不能第一时间管理，如何第一时间管理，是我们医院管理部门面临的重要问题，也是诊疗体系面临的挑战。”金东延说。

他提到，目前在一些国家和地区，注册药师或医生在看过患者病情后，免费提供帕昔洛韦；新加坡规定，没有接种疫苗的人需要自费服药，接种过疫苗的人可以免费服药。香港的做法是，对经抗原检测确诊的人，立即用合适的药物进行治疗，在感染者没有出现严重疾病的情况下给药最有<爱尬聊_百科词条>效。“一些老年人在确诊多天后问我们是否还能使用这种药物。事实上，很可能行不通。这种药是在病毒第一次感染的时候。越早使用越好。”